Cannabinoides naturales, sintéticos y semisintéticos.

Cannabinoides naturales

A estas alturas, casi todos conocemos a los sospechosos habituales: los protas (Δ9-THC y CBD), sus precursores ácidos (THCA y CBDA), los secundarios que vienen pisando fuerte (CBG, CBN, Δ8-THC) y los extras con potencial prometedor (CBGA, CBC, THCV, CBDV). Es habitual que cuando se empieza a hablar de cannabinoides naturales se cite un número difuso, entre 104 y 150, de compuestos de esta familia que han sido identificados en alguna variedad de cannabis. Más adelante hablaremos de algunos de estos cannabinoides minoritarios que han sido caracterizados recientemente, pero lo cierto es que, probablemente debido a su escasa abundancia relativa, estos compuestos no parecen contribuir de manera significativa al efecto del cannabis y sus derivados.

Cabe resaltar que el hecho de que los cannabinoides naturales son actualmente las únicas moléculas capaces de modular el sistema endocannabinoide aprobadas para su uso clínico. Su carácter natural hace que sean imposibles de patentar o de proteger intelectualmente salvo por dos excepciones: i) que se combinen en una proporción particular que presente un efecto diferencial, como la proporción 1:1 de THC y CBD en el medicamento Sativex, o ii) que se formulen en una presentación definida e inmutable, como es el caso del medicamento Epidiolex, un jarabe que contiene una concentración determinada de CBD purificado.

Existen también motivos regulatorios por los que los fitocannabinoides se han producido de manera sintética. En su versión sintética, tanto el THC y el CBD no estaban sujetos a la misma legislación restrictiva que dificultaba la utilización de sus análogos naturales por el hecho de provenir de una planta prohibida o altamente fiscalizada. La reciente despenalización del CBD natural beneficiará su producción a partir de cannabis de bajo THC frente a alternativas sintéticas que partían del limoneno obtenido de cortezas de cítricos o biosintéticas, que utilizaban microorganismos modificados genéticamente.

Cannabinoides sintéticos

Para no extendernos innecesariamente, podemos decir que los cannabinoides sintéticos son aquellas moléculas que no guardan relación estructural con los cannabinoides naturales, y que se han producido en campañas de química médica para obtener compuestos capaces de activar de manera selectiva los receptores cannabinoides, tanto el CB1 como el CB2. Los nombres de estas moléculas suelen comenzar con un acrónimo del químico que las diseñó como Alexandros Makriyannis (AM) o John W. Huffman (JWH) quien, en su grupo de la universidad de Clemson, produjo más de 450 cannabinoides sintéticos y semisintéticos. El acrónimo también puede pertenecer a la institución en la que se llevaron a cabo los estudios que produjeron estos compuestos como es el caso de la Universidad Hebrea de Jerusalem (HU) donde trabaja el profesor Raphael Mechoulam, artífice de algunos famosos representantes de estas familias de moléculas. Cannabinoides sintéticos: Convirtiendo a la juventud en zombies desde 2010.

La figura 1 representa una evolución temporal de cómo estos compuestos han sido adoptados para su explotación como drogas de abuso, siendo producidos por organizaciones a caballo entre Walter White y la mafia rusa, y comercializados en forma de preparados herbales sobre los que se pulverizan estos cannabinoides sintéticos. Cada vez que las autoridades sanitarias identifican y prohíben uno, otro nuevo ocupa su lugar en productos conocidos como "Spice" o "K2". Se trata en general de agonistas muy potentes del receptor CB1, que tienen además la característica de ser agonistas totales (el THC es un agonista parcial) que pueden por tanto exacerbar los efectos adversos asociados a la activación central del CB1, dando lugar a esperpentos como el "ataque zombi" ocurrido en Nueva York en el verano de 2016.2

Cannabinoides semisintéticos

La diferencia fundamental entre los cannabinoides sintéticos y los semisintéticos es que estos últimos mantienen la estructura química del THC, sobre la cual se producen pequeñas modificaciones químicas con el fin de mejorar o afinar su perfil farmacológico. La ventaja que presentan los semisintéticos es que se parte de una molécula de la cual ya se conoce su actividad y que es posible racionalizar cuál será el efecto de la modificación o modificaciones químicas conforme se avanza en el estudio de la SAR. La figura 2 recoge algunos de los grupos (también llamados "residuos") químicos mas relevantes para la actividad del THC y como la modificación de los mismo puede afectar a su perfil farmacológico. 3 Nos centraremos en tres de estas posiciones: C2, C3 y C9.

Autor Guillermo Moreno-Sanz

Fuente Fundación Canna